Bibliothèque de L'IMIST/CNRST

PH.D Université Mohammed V 2016

Le microenvironnement tumoral est un acteur clé de la progression tumorale et de l'émergence de résistance aux thérapies anticancéreuses. Ceci est particulièrement vrai pour l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), qui présente une forte réaction desmoplasique associée à un pronostic effroyable.
Durant ces travaux de thèse, nous avons pu développer une première approche thérapeutique ciblant les propriétés pro-tumorales des CAF (cancer-associated fibroblasts); qui représentent la composante cellulaire majoritaire du stroma du cancer du pancréas. Alors que les CAF augmentent les capacités proliférative, migratoire et invasive des cellules cancéreuses pancréatiques par la sécrétion de facteurs pro-tumoraux, le traitement préalable des CAF par le SOM230 (un analogue multi-récepteur de la somatostatine) abroge leurs effets en activant sst1, le seul récepteur de somatostatine qui s’est avéré être exprimé par ces cellules. En inhibant la voie PI3K/mTOR/4E-BP1, que nous avons trouvé constitutivement active dans les CAF, le SOM230 abolit la synthèse protéique cap-dépendante et donc la sécrétion de plusieurs facteurs pro-tumoraux. L’analyse du « sécrétome » des CAF montre une importante sécrétion d’interleukine-6 (IL-6), inhibée après traitement de ces cellules au SOM230 sans que l’expression de son ARNm ne soit affectée par ce traitement, suggérant une régulation traductionnelle 4E-BP1-dépendante. D’autre part, la neutralisation de l’IL-6 dans les milieux conditionnés des CAF bloque leurs effets pro-tumorigènes, confirmant le rôle critique de cette cytokine dans ces effets. Par ailleurs, nous avons également montré que la voie PI3K est indispensable pour que les cellules cancéreuses puissent être réceptives aux stimuli pro-tumorigènes émanant des CAF. D’autre part, nous avons démontré par des co-xénogreffes sous-cutanées et orthotopiques de CAF et de cellules cancéreuses que, in vivo, le SOM230 a un effet anti-métastasique (en inhibant le pouvoir des sécrétions des CAF à stimuler la transition épithélio-mésenchymateuse des cellules cancéreuses pancréatiques) et ralentit, bien que temporairement, la croissance tumorale.
Ainsi, nous avons montré un effet anti-tumoral indirect du SOM230 en ciblant, non pas les cellules malignes mais, la composante stromale fibreuse à activité pro-tumorale. Le ciblage des CAF par le SOM230 représente une approche pharmacologique prometteuse pour différents cancers présentant une réaction stromale CAF-dépendante, d’autant plus que la stabilité génétique de ces cellules limiterait le développement de résistance.