Bibliothèque de L'IMIST/CNRST

PH.D Université Mohammed V 2015

Introduction : Les maladies inflammatoires constituent un groupe large et hétérogène de pathologies associés à des mécanismes diverses immunitaires, génétiques et environnementales encore partiellement élucidé. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés aux aspects génétiques de deux pathologies en particulier dans la population marocaine : la maladie de Crohn et la fièvre méditerranéenne familiale. La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire auto-immune chronique de l'intestin. Sa prévalence est de 26 à 199 pour 100 000 habitants. De nombreux gènes de susceptibilité à la maladie ont été rapportés, dont le majeur est le gène NOD2/CARD15. Le but de la première partie du présent travail est d’étudier la susceptibilité génétique à la maladie de Crohn dans la population marocaine, liée aux variants majeurs du gène NOD2/CARD15. Nous évaluerons également le rôle des miARNs dans la maladie de Crohn. La fièvre méditerranéenne familiale, est une maladie inflammatoire d’origine génétique à transmission autosomique récessive, fréquente dans les populations du pourtour méditerranéen (Juifs sépharades, Arméniens, Arabes, Turcs). Le tableau clinique se caractérise par des accès inflammatoires paroxystiques. La gravité de la maladie est liée au risque de survenue d’une amylose rénale de type AA. La FMF est liée à des mutations du gène MEFV. Au Maroc, cette maladie reste peu connue et sous-diagnostiquée, parfois jusqu’au stade de la complication rénale. Dans la deuxième partie de ce travail, nous proposons de contribuer à une meilleure connaissance de la pathologie moléculaire de la FMF au Maroc. Matériel & méthodes : La 1ère partie de l’étude a porté sur 108 patients marocains non apparentés atteints de la maladie de Crohn. Dans la première partie du travail, nous avons recherché les trois variants majeurs du gène NOD2/CARD15 par séquençage direct. Nous avons ensuite recherché deux variants rs5743296 et rs3135500 de la région3'-UTR du gène NOD2/CARD15 par des techniques de PCR en temps réel. Le groupe de contrôles comprenait110 individus, non apparentés et sans symptômes évocateurs de MICI. La 2ème partie de l’étude est réalisée sur 120 patients marocains non apparentés, avec une suspicion clinique de la FMF. L’analyse moléculaire a été réalisée par séquençage direct des exons 2 et 10 du gène MEFV. Nous rapportons aussi dans le présent travail, une étude de cas de deux patients atteints de la FMF diagnostiquée tardivement au stade d’amylose rénale. Résultats : Parmi les 108 patients atteints de la maladie de Crohn, 9 patients étaient hétérozygotes et deux homozygotes pour la mutation p.Gly908Arg, deux patients étaient hétérozygotes pour p.Leu1007fsinsC, et un patient était hétérozygote pour p.Arg702Trp. Deux nouvelles variations ont été retrouvées à l’état hétérozygote composite avec deux des variants majeurs du gène NOD2/CARD15 chez deux patients marocains atteints de la MC : 2015G/C- p.Arg702Trp et 2753C/A- p.Gly908Arg. Concernant le génotypage des variants rs3135500 et rs5743296 associés aux miro-ARNs, 31 patients étaient homozygotes pour l’allèle G, 24 patients pour l’allèle A et 53 étaient hétérozygotes. Parmi les 120 patients avec suspicion de la FMF, 56 patients étaient homozygotes ou hétérozygotes composites pour l’une des mutations suivantes : M694V, M694I, M694del, I692del, M680L, R761H, A744S, K695R, et l’E148Q. Les deux patients non apparentés adressés pour étude moléculaire au stade de l’amylose rénale, étaient l’un homozygote pour la mutation M694V, et l’autre hétérozygote composite pour les mutations V726A et A744S. Conclusion : Dans ce travail, nous avons montré la non implication des trois variants du gène NOD2/CARD15 : p.Arg702Trp, p.Gly908Arg et p.Leu1007fsinsC et les deux variants (rs3135500, rs5743296) de la région 3' UTR de ce gène dans la susceptibilité génétique lié à la maladie de Crohn dans la population marocaine. Dans la présente étude, nous avons également identifié un nouveau variant 2105G/C non associé à la maladie de Crohn dans notre population. Bien que la FMF ne soit plus une maladie létale depuis l’avènement de l’hémodialyse et de la greffe rénale, elle reste relativement invalidante pour le patient et contraignante pour son entourage. D’où l’importance de pouvoir diagnostiquer de façon sûre cette pathologie afin de prescrire le traitement adéquat, ce qui permet aux patients de mener à nouveau une vie presque normale, et de prévenir la détérioration de la fonction rénale. f